ANTIOXIDANTES Y SALUD: EVIDENCIAS CIENTÍFICAS

A lo largo de estas últimas dos décadas, los antioxidantes han pasado a ser considerados desde “simples atrapadores de ROS” (década de los 90’s) a “moléculas cuyo consumo sería sinónimo de salud” (últimas dos décadas). 

Tres aspectos han incidido mayormente en dicha transición conceptual:

Primeramente, el reconocimiento de que el estrés oxidativo, entendido como “desbalance entre la velocidad de producción y la velocidad de remoción de radicales libres”, constituye un denominador común y factor causal de algunas de las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) que actualmente más afectan a la población mundial, como son las del tipo cardiovascular, tumoral y/o neurodegenerativa. 

Un segundo aspecto que ha contribuido a construir la conceptualización anteriormente mencionada en torno a los antioxidantes, lo constituye el reconocimiento experimental de que -en modelos animales de patologías asociadas al estrés oxidativo- la administración de antioxidantes no sólo inhibe la aparición de estrés oxidativo, sino también, retarda y/o previene el desarrollo de algunas de las ECNT asociadas a dicha condición. 

Finalmente, un tercer tipo de observación que ha impulsado el supuesto de que “el consumo de antioxidantes es sinónimo de salud”, lo constituye la acumulación de evidencia –mayormente del tipo epidemiológica y crecientemente clínica- que revela que el riesgo relativo (RR) de desarrollo y/o muerte por ECNT como las antes mencionadas correlaciona en forma inversa con la ingesta de alimentos ricos en antioxidantes (como frutas y hortalizas) por parte de la población. 

Tal como queda recogido en la sección “Antioxidantes en Alimentos: Principales Fuentes y Contenidos”, dentro de nuestra dieta, las frutas y las hortalizas destacan entre los alimentos que más concentran y aportan antioxidantes a nuestro organismo. Si bien las frutas y las hortalizas constituyen verdaderos vectores de: vitaminas antioxidantes, carotenoides y polifenoles, desde un punto de vista nutricional, solo las vitaminas antioxidantes (C, E, y pro-A) y la luteína, no así los polifenoles, son esenciales.

Vitaminas antioxidantes y riesgo relativo de desarrollo de ECNT. Basados en su esencialidad, y en evidencia epidemiológica que da cuenta de que un mayor consumo de “alimentos ricos en vitaminas antioxidantes” estaría asociado a una menor incidencia de ciertas ECNT, a comienzos de los 90’s, y como una forma de reducir el RR de desarrollo de tales enfermedades (mayormente, las cardiovasculares y tumorales), se iniciaron una serie de estudios de intervención en los cuales se suplementó la dieta de algunas sub-poblaciones en estudio con altas dosis de vitaminas antioxidantes (vitaminas C y E). Hoy, transcurridas más de dos décadas desde la ejecución de dicho tipo de investigaciones, es posible afirmar que entre todos los estudios clínicos controlados, con excepción de unos pocos, la mayor parte lleva a la conclusión de que “no existen evidencias científicas que ameriten el uso de suplementos con altas dosis de vitaminas antioxidantes como una forma de reducir el RR de desarrollo y/o muerte por ECNT”. 

En forma coherente con lo arriba concluido, en la actualidad, la mayor parte de las entidades internacionales (ej. IARC, http://www.iarc.fr/; WCRF, https://www.wcrf.org/diet-and-cancer/; AHA, https://www.heart.org/en/health-topics/consumer-healthcare) vinculadas con la promoción y/o conservación de la salud se abstiene o bien claramente se opone a la recomendación del uso de suplementos con altas dosis de vitaminas antioxidantes como una forma de prevenir el desarrollo de ECNT. Aún más, recientemente, mediante el empleo de meta-análisis (una potente técnica estadística que permite analizar en forma conjunta estudios que arrojan resultados que no necesariamente son coincidentes), se ha planteado que hasta ahora, una parte de los estudios realizados no sólo no apoyan la “promesa de que los suplementos con altas dosis de vitaminas antioxidantes reducirían el RR de desarrollar ECNT”, sino que, contrariamente a lo esperado, en determinados grupos de individuos, el consumo de tales preparados podría incrementar dicho riesgo e incidir en un aumento de la mortalidad. En consecuencia, la única recomendación de consumo que, hasta ahora se puede hacer, y que se desprende de la evidencia científica disponible, es la de incrementar el consumo de frutas y hortalizas, y en especial el de aquellas que más concentran antioxidantes.  

Cabe mencionar, sin embargo, que los suplementos pueden ser de clara utilidad cuando, basados en diagnósticos profesionales, son prescritos a individuos que muestran una establecida carencia y/o deficiencia de dichas vitaminas.  

Polifenoles y riesgo relativo de desarrollo de ECNT. Es preciso aclarar que los resultados de los estudios de intervención con suplementos en base a altas dosis de vitaminas antioxidantes arriba referidos no implican que las vitaminas antioxidantes, al estar presente en frutas y hortalizas, no vayan a cumplir un rol importante en los beneficios para la salud que están fuertemente asociados a un mayor consumo de dichos alimentos. 

Junto con ser una buena fuente de antioxidantes, algunas frutas y hortalizas suelen ser, además, una buena fuente de otras vitaminas (Ej. A, complejo B), de fibras, de numerosos micro- y macro-minerales (Ej. hierro, calcio, magnesio, zinc, manganeso), y de una amplia gama de fitoquímicos (compuestos bioactivos de origen vegetal). En el marco de la hipótesis que plantea el que “los beneficios para la salud asociados al consumo de frutas y hortalizas ricas en antioxidantes están primariamente relacionados con el aporte de antioxidantes que suponen el consumo de tales alimentos”, cabe preguntarse: ¿A qué otros compuestos antioxidantes podrían atribuirse los beneficios para la salud asociados a un mayor consumo de frutas y hortalizas?

Por su abundancia y por su reconocida bioactividad, entre los fitoquímicos presentes en frutas y hortalizas, destacan los polifenoles. Si bien algunos de estos compuestos poseen, entre otras, propiedades anti-inflamatorias, vasodilatadores, antiagregante plaquetaria, antimutagénicas y antimicrobianas, en el marco de la hipótesis que implica al estrés oxidativo como factor causal de desarrollo de ECNT, la propiedad antioxidante que exhiben todos los polifenoles, y que les permite contraponerse a la acción de los radicales libres y de otras especies reactivas, ha surgido como muy probablemente la más importante para explicar el beneficio que supone para la salud el consumo de alimentos ricos en estos compuestos. 

La “lógica molecular” de esto último reside en el reconocimiento de que al contraponer la acción de las especies reactivas, los polifenoles previenen o bien retardan la aparición de estrés oxidativo al interior de las células y con ello reducen la velocidad con que diversos blancos biológicos son oxidados.  Tal como ha sucedido con las vitaminas antioxidantes, diversos estudios han intentado avalar la hipótesis de que altos niveles (de ingesta y) plasmáticos de polifenoles (particularmente de flavonoides) correlacionan inversamente con el RR de desarrollo de, y/o mortalidad por, diversas ECNT. Si bien numerosos estudios experimentales avalan tal tipo de aseveración, en la actualidad se considera que la validez de las correlaciones observadas estaría obligadamente asociada al nivel de ingesta de alimentos ricos en dicho tipo de polifenoles, particularmente, de frutas y hortalizas.

Desde un punto de vista mecanístico, ¿Cómo podrían los polifenoles presentes en frutas y hortalizas proteger contra el desarrollo de enfermedades cardiovasculares? 

La hipótesis que une los polifenoles con la prevención de enfermedades cardiovasculares se enmarca primariamente en la teoría oxidativa de la aterosclerosis. Esta postula que la oxidación del colesterol y de los lípidos insaturados presentes en la partícula de LDL nativa (lipoproteína de baja densidad cuya función es transportar colesterol), que tiene lugar mayormente en el espacio subendotelial, representa un evento clave en el desarrollo de la aterosclerosis (ver Figura inserta más abajo). Aunque el principal antioxidante presente en la partícula de LDL es la vitamina E, otros antioxidantes (como ciertos carotenoides) están también presentes en la partícula, aunque en menor concentración. 

La oxidación de LDL in vivo (en la circulación) es iniciada por la acción de ROS generados primariamente por las células endoteliales (que recubren las paredes internas de los vasos sanguíneos) y por monocitos (un tipo de glóbulo blanco)/macrófagos que infiltran dicha zona. La hipótesis de la modificación oxidativa, plantea que la LDL oxidada (LDLox) es posteriormente captada por receptores “scavenger” presentes en los macrófagos que se encuentran en el subendotelio de las arterias afectadas. Este proceso resulta en la captación masiva de LDLox, determinando la transformación de los macrófagos en células denominadas espumosas (cargadas de LDLox y de numerosos otros productos de oxidación), que conforman los principales componentes de la placa de ateroma. Además de promover la formación de células espumosas, la LDLox tiene efectos quimiotácticos directos sobre los monocitos y estimula la unión de estas células y de otros leucocitos al endotelio. La LDLox es también citotóxica para las células vasculares, aumentando la injuria-disfunción endotelial, perpetuando el foco inflamatorio y promoviendo la progresión de la lesión ateroesclerótica. Por último, la LDLox altera la producción endotelial y la biodisponibilidad de óxido nítrico (ver más abajo, NO·), lo que se manifiesta como una alteración de la vasorelajación dependiente del endotelio.

Diversos estudios, realizados tanto in vitro como in vivo en modelos experimentales relevantes, indican que muchos de los procesos anteriormente mencionados (como oxidación de LDL y formación de ateromas) pueden ser retardados y/o inhibidos ante la presencia, sea por adición y/o administración, de compuestos antioxidantes. Por ejemplo, se ha observado que los polifenoles son capaces de retardar y/o de prevenir la oxidación de LDL in vitro, en sistemas tanto no celulares (LDL nativa aislada expuesta a condiciones pro-oxidantes) como celulares, y que logran hacer lo mismo in vivo, al ser administrados a animales que sirven como modelo de ateroesclerosis (ej. roedores genéticamente predispuestos a desarrollarla, y/o en animales alimentados con dietas aterogénicas). Se ha observado también que, in vivo, la administración directa (o vía suplementación dietaria) de dosis altas de ciertos polifenoles (y/o de extractos o mezclas de estos) puede ser efectiva también, no solo en retardar la oxidación de LDL, sino además, en prevenir diversos fenómenos pro-inflamatorios e inflamatorios que típicamente acompañan el daño oxidativo y celular que precede, acompaña y/o conduce a la formación de ateromas. Es preciso aclarar, sin embargo, que el mecanismo a través del cual los polifenoles promoverían tales efectos no necesariamente esta limitado a la reconocida capacidad que estos tienen para interactuar en forma directa como atrapadores de ROS. En efecto, las relativamente bajas concentraciones plasmáticas y tisulares (en tejidos) que se suelen alcanzar tras la ingesta de alimentos ricos en estos compuestos ha llevado al planteamiento de que, in vivo, la acción antioxidante de los polifenoles sería, muy posiblemente, ejercida a través de mecanismos que involucran (vía transducción de señales) una modulación de la expresión de aquellos genes que codifican para la síntesis de proteínas cuya actividad supone controlar la producción y/o la remoción de ROS involucrados en los procesos de oxidación que subyacen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis. En la actualidad, el mecanismo que mejor explicaría una efectiva acción antioxidante de los polifenoles in vivo es aquel ejercido a través de la vía Nrf2, la cual al ser activada por los polifenoles induce en forma sustantiva la síntesis de enzimas antioxidantes (Antioxidantes: Definición, Clasificación y Conceptos Generales).  

Por ejemplo, ciertos polifenoles pueden contraponerse al estrés oxidativo induciendo la expresión genes que codifican para la síntesis de enzimas como superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión-S-transferasa, glutatión reductasa, heme-oxigenasa 1 y NAD(P)H quinona oxidoreductasa 1. A tal efecto (síntesis di novo) de ciertos  polifenoles se podría sumar la capacidad que tienen otros para inducir la síntesis de la enzima responsable de la formación del tripéptido glutatión, principal antioxidante hidrosoluble de las células. Bajas concentraciones de algunos polifenoles son también capaces de inhibir, la expresión, la síntesis y/o la actividad de ciertas enzimas pro-oxidantes, involucradas en la generación de especies reactivas, tales como NADPH-oxidasa, xantina-oxidasa y mieloperoxidasa. Es muy posible que bajo condiciones in vivo, ambos tipos de acción, inducción de (expresión de genes) la síntesis de enzimas antioxidantes e inhibición de síntesis de enzimas pro-oxidantes, contribuyan a controlar la formación y acción de aquellas especies reactivas que actúan sobre blancos biológicos como LDL, y por cierto, de otros blancos que en el marco de la teoría oxidativa serían claves en el desarrollo de no solo enfermedades cardiovasculares sino también de otras donde el estrés oxidativo cumple un rol causal importante. 

Como se mencionó anteriormente, junto a su carácter oxidativo, la aterosclerosis es una enfermedad que comprende una serie de eventos de naturaleza inflamatoria. Uno de los primeros eventos pro-inflamatorios asociados al desarrollo de ésta es el reclutamiento de monocitos desde la sangre al espacio subendotelial. Dicho evento depende de la expresión de moléculas de adhesión por parte de las células del endotelio vascular (como MCP-1  o monocyte chemoattractant protein-1, e ICAM-1 o intercellular adhesion molecule, involucrada en la unión de monocitos al endotelio vascular). Diversos estudios indican que varios de los polifenoles que se encuentran en frutas y hortalizas presentan propiedades antiinflamatorias, inhibiendo ya sea la producción y/o secreción de tales moléculas y/o la actividad de enzimas proinflamatorias, como ciclo-oxigenasa COX-2 y mieloperoxidasa. Tales acciones antiinflamatorias se observan in vitro a concentraciones de ciertos polifenoles que, se ha propuesto, serían comparables a aquellas que se alcanzan in vivo en el plasma de sujetos que han sido sometidos a dietas ricas en antioxidantes. En efecto, diversos estudios conducidos en modelos animales de aterosclerosis indican que la administración sostenida de ciertos polifenoles promueve un efecto antiinflamatorio que a nivel vascular sería relevante para la prevención de la formación de ateromas. 

Por otra parte, se sabe que los eventos oxidativos e inflamatorios que afectan al endotelio vascular, al ser sostenidos en el tiempo, son conducentes a la pérdida de la función que tienen las células endotelio-vasculares para regular el tono vascular (esto es, el grado de contracción o de relajación que exhibe la musculatura lisa que rodea el vaso sanguíneo). Cuando el endotelio es “disfuncional” no sólo pierde su capacidad reguladora del tono vascular, sino también, sus propiedades antitrombóticas (esto es, su capacidad para producir y liberar moléculas que inhiben la formación de trombos o coágulos) y sus propiedades antiadhesivas de los leucocitos y plaquetas. Los eventos de naturaleza oxidativa, inflamatoria y aterogénica que afectan a las células endoteliales se acompañan, y a su vez conducen a “una pérdida de la capacidad que tienen las arterias para aumentar el tono vascular”. Tal pérdida de función se traduce en una disminuida capacidad de respuesta ante la necesidad puntual de aumentar el flujo de sangre a un tejido/órgano determinado. Lo anterior se enmarca en una condición global que afecta al endotelio vascular referida como “disfunción endotelial” (DE). La DE, cuando se presenta antes del desarrollo de la lesión aterosclerótica, es interpretada como un marcador incipiente de enfermedad cardiovascular subclínica, y se considera que representa un importante “eslabón que une los factores de riesgo –hipertensión arterial y dislipidemias- con la aterosclerosis”. 

La agregación plaquetaria es uno de los primeros pasos en la formación de un coágulo sanguíneo. Tras su formación, éste puede ocluir a una arteria coronaria o cerebral, dando lugar a un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, respectivamente. Al respecto, cabe destacar la existencia de abundante literatura (estudios tanto en animales de experimentación como en voluntarios humanos) que muestra la habilidad de ciertos diversos polifenoles, y de ciertos alimentos ricos en tales compuestos, para inhibir la agregación plaquetaria. Tal efecto es potencialmente importante ya que se considera que la inhibición de la agregación plaquetaria es una efectiva estrategia en la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares. Al respecto es ampliamente conocida la práctica de recomendar el consumo de bajas dosis de ácido acetil-salicílico (o aspirina) como una forma de reducir la probabilidad de agregación plaquetaria. 

El endotelio vascular tiene la capacidad para producir y liberar moléculas vasoactivas capaces de inducir la relajación del vaso sanguíneo, aumentando el flujo sanguíneo. Entre dichas moléculas destaca el óxido nítrico (NO·). Aunque el NO· es un radical libre, su reactividad biológica es muy baja, y como tal no induce daño biológico. La síntesis de NO· ocurre a través de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) que a partir del aminoácido L-arginina produce NO· y L-citrulina (requiriendo NAD(P)H como cofactor y oxígeno). Cuando el NO· es producido por las células vasculoendoteliales rápidamente difunde hacia las células musculares lisas (que en el vaso sanguíneo rodean a las primeras), donde por activación de la enzima guanilato ciclasa se induce la producción de GMPc (guanosin monofosfato cíclico). A través de una cascada de eventos, el aumento en GMPc se traduce en un efecto de relajación de la musculatura del vaso. La producción de óxido nítrico endotelial también inhibe la adhesión y la agregación plaquetaria, lo que se traduce en una menor probabilidad de formación de coágulos en la sangre. Diversos estudios conducidos tanto en animales de experimentación como en voluntarios humanos dan cuenta de que la ingesta de alimentos ricos en ciertos polifenoles (ver más abajo) produce un aumento en la producción endotelial de NO· y a través de ello, una significativa vasodilatación. 

Desde un punto de vista de la salud cardiovascular, una vasodilatación inducida por el consumo de ciertos alimentos podría ser particularmente beneficiosa en individuos que exhiben un grado incipiente de disfunción endotelial (y en aquellos que muestran un grado moderado de hipertensión arterial). Es preciso aclarar que no todos los polifenoles promueven dicho efecto vasodilatador. Particularmente efectivos son las catequinas del cacao (y productos como chocolate amargo que presenten un contenido de cacao, a lo menos superior al 60% y una alta concentración de tales polifenoles, la que debe ser necesariamente avalada por los análisis correspondientes). 

Tanto la oxidación de LDL como la acumulación de células espumosas en el subendotelio, conducentes a la formación de placas ateromatosas, constituyen eventos que tienen lugar normalmente y en forma continua a lo largo de nuestra vida. Sin embargo, el proceso de formación de ateromas se ve acelerado bajo condiciones en las cuales la velocidad de generación de ROS supera a la velocidad con que nuestro organismo se contrapone a la generación y/o acción de tales especies. Junto con reducir la ingesta de aquellos alimentos que aceleran el proceso de formación de ateromas (aquellos ricos en colesterol y en grasas saturadas), es posible retardar dichos procesos aumentando la ingesta de aquellos alimentos que más concentran y aportan antioxidantes al organismo. En efecto, numerosos ensayos clínicos y evidencias epidemiológicas muestran una asociación inversa entre la ingesta de alimentos ricos en antioxidantes (particularmente en polifenoles) y el RR que muestran las poblaciones estudiadas para desarrollar manifestaciones clínicas de aterosclerosis y de la morbi-mortalidad asociada a dicha enfermedad. 

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